07/05/2020
Revisão de Mortalidade RCT Zilver PTX e dos Estudos Japoneses (Intervenção Periférica)
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O fármaco paclitaxel é utilizado nos procedimentos endovasculares no tratamento de doença arterial periférica dos membros inferiores por possuir propriedades que reduzem os índices de restenose de forma significativa e comprovada através de diversos testes controlados randomizados (RCT´s) e estudos pós mercado envolvendo stents e balões eluidores da droga.
Ao final de 2018 foi publicada por Katsanos e colaboradores uma metanálise de múltiplos RCT´s comparando os índices de mortalidade de pacientes tratados com paclitaxel, stents ou balões, com a de tratados com dispositivos sem a droga. Como resultado, apontou-se que a mortalidade após 1 ano não era diferente entre os grupos, mas a longo prazo, após 2 e principalmente após 5 anos, era significativamente mais elevada nos pacientes tratados com paclitaxel. Foi apontada uma correlação entre dose de paclitaxel e efeito de mortalidade, mas as mortes relacionadas ao paclitaxel não puderam ser associadas positivamente a uma causa específica (ex: cardiovascular).
Após discussões a nível global sobre a segurança do paclitaxel, que ocorreram em resposta à publicação, algumas imprecisões nos dados e conclusões da metanálise de Katsanos foram identificadas:
1. O efeito dose resposta de mortalidade do estudo foi baseado, de forma equivocada, na densidade da dose de cada dispositivo e não na quantidade real de paclitaxel entregue aos pacientes pelos dispositivos.
2. Embora a metanálise reunisse resultados de stents e balões farmacológicos, existem diferenças específicas importantes entre balões e stents que prejudicam a metanálise agrupada de estudos com os dois tipos de dispositivo. A dose de paclitaxel do stent Zilver PTX é mais baixa do que a dos balões farmacológicos, entre outros fatores.
3. O número total de RCT´s metanalisados por Katsanos e colaboradores foi bastante reduzido nas análises de longo prazo (28 RCT´s de 1 ano, 12 RCT´s de 2 anos e somente 3 RCT´s com 5 anos de acompanhamento). Além disso, os RCT´s incluídos variavam em populações de pacientes, com comorbidades potencialmente desiguais, bem como diferenças nas terapias dos grupos controle não tratados com paclitaxel.
4. Os números utilizados nas análises foram os fornecidos apenas pelas publicações dos artigos, e não os dados individuais dos pacientes. Nas publicações não estavam disponíveis dados completos de mortalidade por causa específica, dose total de paclitaxel administrada a cada paciente ou se o paciente foi exposto ao paclitaxel em outro momento, seja em outro tratamento endovascular não acompanhado pelo estudo publicado ou em uma reintervenção após fracasso do tratamento não farmacológico inicialmente designado.
Por isso, com o objetivo de avaliar a segurança do stent Zilver PTX, produzido pela Cook Medical e fornecido no Brasil pela E. Tamussino, foi publicada em agosto de 2019 uma revisão dos dados de mortalidade dos pacientes com acompanhamento a longo prazo que participaram de três estudos: o RCT Zilver PTX e dois estudos japonêses pós-mercado, um avaliando resultados obtidos com Zilver PTX e o outro avaliando stent metálico simples (BMS). Na atualização, os dados de mortalidade estiveram disponíveis para 94% dos pacientes envolvidos:
Figura 1 RCT Zilver PTX: Estudo com acompanhamento de 5 anos. 335 pacientes foram efetivamente tratados com Zilver PTX. A metanálise de Katsanos havia considerado apenas 297 dos 305 pacientes com intenção de receber este tratamento no momento da randomização. 144 pacientes foram efetivamente tratados com balão (PTA) ou stent simples (BMS) e não expostos ao paclitaxel, sendo que a metanálise considerou 179.
Figura 2: Gráfico da porcentagem de sobrevivência dos pacientes do RCT Zilver PTX ao longo dos anos (5 anos = 19.1% vs 17.1%, p = 0.60).
Na revisão dos dados do RCT PTX, idade, perda tecidual e insuficiência cardíaca congestiva foram significativamente (p < 0,05) associados ao aumento do risco de morte. O tratamento com Zilver PTX (p = 0,46) e a dose de paclitaxel recebida (p = 0,86) não tiveram associação estatisticamente significativa com a mortalidade dos pacientes.
Figura 3: Gráfico da porcentagem de sobrevivência dos pacientes ao longo dos anos dos estudos japoneses (3 anos = 15.8% vs 15.3%, p = 0.89). 904 pacientes foram tratados com Zilver PTX e acompanhados por 5 anos e 190 foram tratados com stent simples e acompanhados por 3 anos.
Na revisão dos dados dos estudos japoneses, isquemia crítica de membros, idade, falência renal e gênero sexual foram significativamente (p < 0,05) associados ao aumento de risco de morte dos pacientes. Hipercolesterolemia diagnosticada foi associada com diminuição do risco de mortalidade (p = 0,004). O tratamento com Zilver PTX (p = 0,49) e a dose de paclitaxel entregue (p = 0,07) não tiveram associação estatisticamente significativa com a mortalidade dos pacientes.
Desta forma, os autores da nova publicação concluíram, com base na análise de dados mais completos dos pacientes, que o tratamento com o stent farmacológico Zilver PTX não provoca aumento da mortalidade a longo prazo. Além disso, com base na ausência de associação positiva entre dose de paclitaxel e mortalidade tardia, não é possível afirmar que o paclitaxel cause aumento de mortalidade a longo prazo.
A E.Tamussino oferece o stent vascular farmacológico Zilver PTX nos tamanhos de 5 a 8 mm de diâmetro e de 40 a 140 mm de comprimento, com indicação de implante na artéria femoral superficial.
REFERÊNCIAS:
Dake MD, Ansel GM, Bosiers M, Holden A, Iida O, Jaff MR, Lottes AE, O’Leary EE, Saunders AT, Schermerhorn M, Yokoi H, Zeller T. Paclitaxel-Coated Zilver PTX Drug-Eluting Stent Treatment Does Not Result in Increased Long-Term All-Cause Mortality Compared to Uncoated Devices. 2019. Cardiovasc Intervent Radiol. https://doi.org/10.1007/s00270-019-02324-4.
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